Permainan ini berawal saat Mason diinterogasi oleh 2 orang, mereka menanyai Mason tentang operasi-operasi CIA untuk membunuh Dragovich, tetapi Mason tidak tahu, dan memutuskan untuk menceritakan dari awal.
Alex Mason, Frank Woods, dan Joseph Bowman mencoba untuk membunuh Fidel Castro dalam Invasi Teluk Babi. Mason berhasil membunuh Fidel Castro, tetapi ketika mereka kabur dari tempat itu dengan pesawat, Mason tertinggal dan ditahan militer Kuba dan Fidel Castro yang asli. Karena telah membentuk aliansi dengan Soviet, Castro menyerahkan Mason kepada Jenderal Nikita Dragovich, perwakilan Soviet. Mason ditahan di Gulag Vorkuta selama 2 tahun.
Selama masa penanahannya, Mason bertemu dengan Viktor Reznov, seorang mantan anggota Tentara Merah. Mason dan Reznov memicu pemberontakan dalam tahanan untuk kabur dari gulag, namun hanya Mason yang berhasil kabur. Sebulan kemudian, Presiden John F. Kennedy memberi perintah untuk membunuh Dragovich. Pada November 1963, Mason, Woods dan Bowman dikirim ke Kosmodrom Baikonur di Republik Sosialis Soviet Kazakh untuk menggagalkan program luar angkasa Uni Soviet, menyelamatkan Weaver, dan membunuh anggota program luar angkasa Soviet ‘Ascension’. Dragovich lolos dari pembunuhan, yang mendorong Mason dan kawan-kawan untuk mencari dia selama 5 tahun berikutnya.
Pada tahun 1968, SOG bertugas di Vietnam untuk menyelidiki bantuan Soviet. Setelah mempertahankan Khe Sanh, SOG ditugaskan di Hue saat Serangan Tet untuk mendapatkan berkas tentang Dragovich dari defektor Soviet. Tim SOG akhirnya menemukan berkas dimana Mason juga bertemu dengan Reznov yang ternyata merupakan si defektor. Mason ingat ketika ia dan Reznov masih dipenjara, Reznov menceritakan pada Mason identitas orang yang terlibat dalam penyiksaan Mason: Nikita Dragovich, Lev Kravchenko, dan seorang mantan ilmuan Nazi yang membelot ke Uni Soviet, Friedrich Steiner. Ketiganya membagi koneksi ke Reznov: pada Oktober 1945, Reznov dan Dimitri Petrenko merupakan bagian dari tim yang dikirim untuk menghancurkan kapal kargo Nazi dan menemukan Steiner, dipimpin oleh Dragovich dan Kravchenko. Dalam misinya, Reznov dikhianati oleh Dragovich, yang menggunakan penemuan Steiner, gas racun saraf yang dikenal sebagai ‘Proyek Nova’ pada Petrenko. Reznov selamat dari serangan Komando SAS Britania Raya. Dalam kebingungan, dia menghancurkan kargo kapal tersebut, roket-roket V2 berisi gas Nova, yang akan dipakai untuk menyerang London dan Washington D.C. Tetapi Steiner selamat, kemudian mengembangkan gas itu lagi, yang kemudian dikenal dengan nama ‘Nova-6’. Tak lama kemudian, Reznov dipenjara di Vorkuta.
Tim SOG pergi ke sebuah desa di perbatasan Vietnam Utara-Selatan untuk mencari informasi keberadaan Soviet lagi, tetapi Mason dan Reznov menemukan berkas penelitian Nova 6 yang dilakukan oleh Kravchenko. SOG kemudian menuju ke perbatasan Vietnam-Laos untuk mengambil Nova-6 dari pesawat komersial Soviet yang ditembak jatuh. Misi itu menjadi serba salah dan mereka ditangkap. Setelah Bowman dibunuh, Mason dan Woods berhasil kabur dan membebaskan Reznov, juga beberapa tentara AS lainnya. Tetapi dalam pertarungan melawan Kravchenko, Woods diperkirakan tewas setelah mendorong Kravchenko yang mencoba bunuh diri, menyelamatkan Mason dan Reznov.
Sedangkan Hudson dan Weaver menginterogasi Clarke, ilmuwan yang menstabikan Nova-6 di Kowloon, Hong Kong. Clarke mengidentifikasi Steiner sebagai bagian dari penelitian, dan memberitahukan laboratorium Nova-6 diGunung Yamantau, Uni Soviet sebelum dibunuh oleh anak buah Dragovich. Hudson dan Weaver pergi ke Gunung Yamantau untuk menghancurkan fasilitas tersebut dan menangkap Steiner, tetapi Hudson mendapat transmisi dari Steiner meminta untuk menemuinya di Pulau Vozrozhdeniya/‘Rebirth’ di Laut Aral untuk mempelajari bagaimana cara untuk menghentikan sebuah nomor transmisi dengan instruksi untuk melepaskan Nova-6 ke kota-kota diAmerika Serikat.
Tim CIA segera bergerak ke Pulau Rebirth, berpacu waktu dengan anak buah Dragovich yang menganggap Steiner tak berguna lagi. Pada saat yang bersamaan, Mason dan Reznov menuju ke pulau tersebut untuk membunuh Steiner. Reznov membunuh Steiner, tetapi Hudson melihat Mason yang membunuh Steiner. Mason ditangkap dan diinterogasi oleh mereka berdua. Terjepit waktu, Hudson dan Weaver mengungkapkan diri mereka sebagai orang yang menginterogasi Mason. Hudson menyadari bahwa Dragovich mencuci otak Mason agar bisa mengerti nomor transmisi serangan Nova-6, yang membuatnya menjadi agen Soviet secara tidak sadar. Tidak ada pilihan lain, Hudson membiarkan Mason bebas. Ternyata diketahui bahwa Reznov mati saat kabur dari penjara di Vorkuta, dan penglihatan Reznov oleh Mason ternyata karena gangguan kepribadian – hasil efek samping karena Reznov menyabotase program cuci otak Mason yang dilakukan oleh Dragovich. Sebenarnya Mason diprogram untuk membunuh Kennedy saat pertemuan mereka di Pentagon, tetapi Reznov memprogram ulang untuk mengejar dan membunuh tiga orang yang bertanggung jawab atas kematian Petrenko. Mason akhirnya mendapatkan arti dari angka tersebut yang artinya adalah lokasi dari kapal kargo komersial Soviet bernama Rusalka, yang sedang bersandar di pelabuhan Havana, Kuba saat ia ditangkap.
Saat subuh, tim CIA meluncurkan serangan terhadap Rusalka di Teluk Meksiko, Mason dan Hudson mengetahui bahwa terdapat stasiun transmisi dalam air Soviet yang digunakan untuk mengatur target saat serangan Nova-6 di Amerika Serikat. Sesudah dikonfirmasi Rusalka adalah stasiun transmisi, Hudson memanggil Angkatan Laut AS untuk menghancurkan kapal dan stasiun dalam air Soviet. Mason dan Hudson akhirnya membunuh Dragovich di lantai dasar stasiun, dan berenang menuju ke permukaan air saat penghacuran berlangsung. Weaver menyatakan kemenangan, tetapi Mason tidak yakin. Epilog menunjukkan, bahwa angka baru transmisi telah diberikan, menyiratkan bahwa stasiun siaran permanen sudah aktif beberapa waktu sebelum penghancuran Rusalka. Cerita berakhir dengan rekaman arsip Presiden Kennedy sebelum dibunuh, dengan penyiar dan Mason mengatakan nomor acak. Setelah kedua kali angka-angka itu muncul, kata-kata terakhir Mason, serta kehadirannya dalam kerumunan iring-iringan mobil Kennedy, menunjukkan kemungkinan besar bahwa ia ambil bagian dalampembunuhan Kennedy.
